人體是由數(shù)百種細(xì)胞組成的，包括肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等。它們分工明確，勤勤懇懇地完成自己的工作。不過別忘了，這些細(xì)胞都是從單個原始細(xì)胞開始的。未分化的原始細(xì)胞如何選擇它們的最終命運？這個問題多年來一直困擾著生物學(xué)家。

如今，美國哈佛醫(yī)學(xué)院、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院以及奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞選擇背后的分子邏輯，這些線索可以告知它們的命運。這項成果于上周五發(fā)表在《Science》雜志上，表明細(xì)胞在成熟的道路上面臨一系列的分叉口。

通訊作者之一、哈佛醫(yī)學(xué)院的副教授Peter Kharchenko表示：“一個祖細(xì)胞可以成為任何細(xì)胞，但這種選擇是如何實現(xiàn)的？這項研究嘗試定義了細(xì)胞選擇背后的分子邏輯。我們認(rèn)為這些結(jié)果可幫助我們了解細(xì)胞如何決定自己的命運，以及細(xì)胞在分化過程中可能出現(xiàn)的問題。”

這項研究是在神經(jīng)嵴細(xì)胞（neural crest cells）上開展的。結(jié)果表明，細(xì)胞的命運決定分三個階段進(jìn)行：競爭性遺傳程序的激活，逐漸偏向其中一個程序，以及最終的細(xì)胞定型（cell commitment）。

研究人員強(qiáng)調(diào)稱，此處的研究結(jié)果僅僅與神經(jīng)嵴細(xì)胞有關(guān)，不過可采用同樣的方法來探索其他組織的細(xì)胞分化。他們補(bǔ)充說，目前還不清楚其他組織、器官和生物體是否遵循類似的細(xì)胞分化機(jī)制。

他們稱，除了揭示生物學(xué)中的一個基本問題，這項研究還能夠幫助人們了解干細(xì)胞的哪個方面出了錯，導(dǎo)致細(xì)胞“走錯路”，變成惡性細(xì)胞。此外，它也為培養(yǎng)治療用的人工神經(jīng)組織提供了新技術(shù)。

細(xì)胞站在十字路口

在這項研究中，研究人員追蹤了來自小鼠神經(jīng)嵴組織的原始細(xì)胞的軌跡。這些祖細(xì)胞來源于外胚層，產(chǎn)生了多種細(xì)胞，包括大腦、脊髓及身體其他部位的神經(jīng)細(xì)胞、色素生成細(xì)胞，以及骨骼、軟骨和平滑肌的細(xì)胞。

研究人員采用單細(xì)胞測序技術(shù)，追溯了這些原始細(xì)胞在分化時的決策。他們以決策樹（decision-making tree）的形式繪制了細(xì)胞軌跡，并在圖上標(biāo)出了一系列分叉。為了確定細(xì)胞如何定型，他們追蹤了單個細(xì)胞中RNA變化的速度。當(dāng)細(xì)胞開始執(zhí)行基因的命令并發(fā)生轉(zhuǎn)變時，RNA也開始發(fā)生變化。隨著遺傳程序的激活或沉默，RNA生成的速率也相應(yīng)地發(fā)生變化。

令他們驚訝的是，分析表明，兩組競爭性的基因同時將細(xì)胞推向不同的發(fā)育路徑。當(dāng)細(xì)胞選擇了一條路徑，一種遺傳程序就變得更強(qiáng)，而另一種競爭性的程序就變得相對較弱，讓細(xì)胞走向它選擇的路徑。

在分化的道路上，細(xì)胞面臨一系列的二元選擇，而它所做的每一個決定都在縮小細(xì)胞特化的范圍。例如，在細(xì)胞之旅的第一個分叉口，神經(jīng)嵴細(xì)胞必須選擇它要成為感覺神經(jīng)細(xì)胞還是其他細(xì)胞。在下一個分叉口，它必須決定是要成為膠質(zhì)細(xì)胞還是神經(jīng)元，以此類推，直到它達(dá)到最終狀態(tài)。

研究人員想要回答的下一個問題是如何將細(xì)胞引向特定的命運。“細(xì)胞開始慢慢激活分子機(jī)制，將其推向正確的路徑，還是有其他事情發(fā)生？”Kharchenko說。

研究結(jié)果表明，單個基因不會彼此獨立地左右細(xì)胞的選擇。相反，與不同命運相關(guān)的整個基因簇同時被激活，并爭奪細(xì)胞的注意力。細(xì)胞越靠近決策的分叉口，兩套遺傳程序的共同激活程度越高，每套程序都在向不同方向招攬細(xì)胞。細(xì)胞站在十字路口上，不知道要成為顎骨細(xì)胞還是神經(jīng)細(xì)胞。

研究人員發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)兩套程序都部分激活后，細(xì)胞才開始選擇。一旦細(xì)胞作出選擇，無關(guān)的遺傳程序就會變得沉默。“這個發(fā)現(xiàn)令人驚訝，”Kharchenko說。“我們以為細(xì)胞會早早地偏向其中一種。與之相反，我們觀察到細(xì)胞準(zhǔn)備了兩個選項，深思熟慮之后再作出決定。”

研究人員稱，這些結(jié)果說明了細(xì)胞如何執(zhí)行內(nèi)部決策，但并沒有說明哪些因素指導(dǎo)了細(xì)胞的最終選擇。他們認(rèn)為，這些因素可能是來自細(xì)胞環(huán)境的外部信號，而不是內(nèi)部信號。不過，細(xì)胞必須準(zhǔn)備好響應(yīng)相關(guān)的外部信號。

避免細(xì)胞誤入歧途

這些結(jié)果可幫助研究人員了解細(xì)胞如何成熟，發(fā)揮其作用。更重要的是，還可以幫助他們了解細(xì)胞如何誤入歧途，開始不受控制地分裂 – 這正是癌癥的主要特征。這有望揭開某些兒科腫瘤（如神經(jīng)母細(xì)胞瘤）耐藥性的機(jī)制。

幾種類型的癌癥正是起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞譜系，包括外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤、一些內(nèi)分泌腫瘤和黑色素瘤。研究人員表示，盡管細(xì)胞特化是一個嚴(yán)格受控的過程，但還是可能出現(xiàn)分化錯誤，導(dǎo)致惡性腫瘤的產(chǎn)生。

“一些跡象表明，神經(jīng)嵴腫瘤是源于細(xì)胞無法跨過道路上的分叉口，它似乎被卡住了，”Kharchenko說。“未來，我們希望了解細(xì)胞在什么時候脫離了原先預(yù)定的路徑，開始過度增殖。”

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